第二節(jié) 全身性炎癥反應(yīng)綜合征的病理生理
一、機(jī)體對(duì)損傷的生理性炎癥反應(yīng)
機(jī)體的自身防御能力通常基于三個(gè)方面：①外部的屏障，阻止入侵和組織損傷；②非特異性系統(tǒng)阻止外來的病原體；③抗原特異的對(duì)外來病原體的應(yīng)答。炎癥是機(jī)體遭受機(jī)械、化學(xué)和微生物等損傷時(shí)最初的非特異反應(yīng)，炎癥是快速、高度放大、良好控制的體液和細(xì)胞應(yīng)答：通過對(duì)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活，補(bǔ)體、激肽、凝血和纖溶級(jí)聯(lián)反應(yīng)先后被觸發(fā)。這種局部的炎癥反應(yīng)只要被調(diào)控在適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度，通常是有益的。
炎癥時(shí)局部通常出現(xiàn)四個(gè)主要的變化：血管擴(kuò)張、微血管的通透性增加、細(xì)胞激活/粘附和凝血。血管擴(kuò)張和微血管的通透性增加，增加損傷局部組織的氧和營養(yǎng)物的供應(yīng)，并產(chǎn)生紅、腫、熱、痛四個(gè)典型的表現(xiàn)。
細(xì)胞因子是炎癥時(shí)主要的生理信使，包括TNF、IL-1、IL-6和IL-8等，多形核白細(xì)胞（PMNs）、單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞是炎癥反應(yīng)主要的效應(yīng)細(xì)胞。各種損傷激活白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞被激活，表達(dá)大量的粘附分子和受體，粘附分子表達(dá)的增加使微循環(huán)中的血細(xì)胞由“軸流”變成“邊流”，出現(xiàn)血細(xì)胞附壁、集聚，繼而發(fā)生凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成局部微血栓，從減少血液的丟失，限制損傷進(jìn)一步擴(kuò)散，在生理上起到隔離炎癥區(qū)域的作用。
二、全身性炎癥反應(yīng)綜合征的病理生理變化
正常情況下，機(jī)體對(duì)損傷應(yīng)激產(chǎn)生一系列的心血管和神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，如：增加心率、心輸出量、兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、抗利尿激素、胰島素和胰高血糖素等釋放增加。炎癥主要的代謝改變表現(xiàn)為：初有氧消耗增加，通過代償，尚能維持適當(dāng)?shù)难踺斔停�氧債加大，代償不足則無氧代謝增強(qiáng)，乳酸等代謝產(chǎn)物集聚，血管阻力下降。如果無再一次的損傷打擊，機(jī)體的局部和全身的炎癥反應(yīng)在損傷后的數(shù)天內(nèi)逐漸消退，但也可延續(xù)7－10天。在臨床上，自發(fā)的尿量增加，使第三間隙液體減少，心率和體溫呈下降趨勢(shì)，預(yù)示著炎癥反應(yīng)漸退。
局部的炎癥反應(yīng)是機(jī)體損傷的保護(hù)性反應(yīng)，如過度激活或炎癥反應(yīng)加重，常導(dǎo)致過度的全身炎癥反應(yīng)，即為SIRS。導(dǎo)致SIRS的原因包括兩類：①由細(xì)菌、病毒等感染引發(fā)；②非感染性病因諸如出血性休克、缺血、多發(fā)性創(chuàng)傷、組織損傷、急性胰腺炎、中毒、燒傷及藥物熱等同樣可以引發(fā)。?
Bone將SIRS的發(fā)展分為3個(gè)階段：(1)第一階段，針對(duì)損傷局部的炎癥反應(yīng)，在局部環(huán)境中產(chǎn)生少量的細(xì)胞因子，有利于創(chuàng)傷的修復(fù)和募集網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞。(2)第二階段，少量細(xì)胞因子從損傷局部被釋放到循環(huán)中，以增加局部的炎癥反應(yīng):包括募集白細(xì)胞和血小板，刺激生長因子產(chǎn)生、啟動(dòng)急性相反應(yīng)等，同時(shí)通過促炎介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡，使炎癥反應(yīng)嚴(yán)格地被控制在適當(dāng)?shù)臓顟B(tài)，直到損傷恢復(fù)。(3)第三階段，此時(shí)，促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)不能達(dá)到平衡，細(xì)胞因子的主要效應(yīng)不是保護(hù)而是破壞作用，全身炎癥反應(yīng)開始啟動(dòng)，大量的炎癥介質(zhì)觸發(fā)神經(jīng)體液反應(yīng)，同時(shí)喪失了微循環(huán)的完整性，并造成遠(yuǎn)處終末器官的損傷。
SIRS時(shí)機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫等復(fù)雜的相互作用，由炎癥介質(zhì)和效應(yīng)細(xì)胞間的作用，導(dǎo)致潛在的破壞性效應(yīng)主要包括以下幾個(gè)方面：
1、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活：細(xì)菌及其細(xì)胞壁成分、病毒、真菌、組織細(xì)胞碎片等物質(zhì)均可激活單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 TNF、IL-1、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子， 內(nèi)皮細(xì)胞被激活，表達(dá)大量的粘附分子和受體，導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，出現(xiàn)血細(xì)胞附壁、集聚，繼而引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成局部微血栓，除了機(jī)械性阻礙微循環(huán)的血流外，還能損傷內(nèi)皮細(xì)胞間的連接導(dǎo)致血管通透性增加，而集聚的白細(xì)胞和血小板裂解后又產(chǎn)生新的炎癥介質(zhì)，包括前列腺素、白三烯、激肽、PAF、 NO、 活性氧自由基等，這些介質(zhì)影響血管張力和滲透性，引起循環(huán)障礙，并使炎癥反應(yīng)放大。激活的多形核白細(xì)胞（PMNs）逸出血管外釋放氧自由基和溶酶體酶等，可介導(dǎo)組織的損傷。白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活是SIRS時(shí)病理生理改變的重要基礎(chǔ)。
2 、外周血管擴(kuò)張和血管通透性增加：失控的全身血管擴(kuò)張，常導(dǎo)致持續(xù)的外周血管阻力下降和低血壓。而全身血管通透性的增加則導(dǎo)致血管外第三間隙液體的集聚。再有心肌收縮力的抑制（NO的旁分泌、心肌抑制因子等），往往使低血壓病人的液體復(fù)蘇十分困難，容量的丟失和外周血管的低張力往往抵消了心血管系統(tǒng)的代償，造成感染性休克，最終造成終末器官的低灌注、水腫、無氧代謝和器官功能障礙。在肺部，血管通透性的增加,血管外組織含水量的增多，與ARDS的發(fā)生密切相關(guān)。
3 、微血管內(nèi)的凝血：血細(xì)胞附壁、集聚，形成微血管內(nèi)凝血，繼而觸發(fā)了凝血－纖溶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是導(dǎo)致DIC和休克的重要的病理生理基礎(chǔ)。
另外，炎癥介質(zhì)還可以導(dǎo)致機(jī)體和細(xì)胞營養(yǎng)代謝發(fā)生顯著的改變，這些變化與器官功能障礙密切相關(guān)。如：發(fā)熱、高代謝、高分解、以及碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和微量元素的代謝障礙。如果病人遭受“二次打擊”，（如感染、休克、缺血和缺氧等），SIRS的過程可明顯加重，并加速造成終末器官的低灌注和功能障礙，最后導(dǎo)致多器官功能衰竭。
第三節(jié)、全身炎癥反應(yīng)綜合癥的炎癥介質(zhì)
炎癥介質(zhì)（Inflammatory mediators）是指在各種損傷因素的作用下，由局部組織細(xì)胞或血漿產(chǎn)生、釋放的，參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)活性物質(zhì)（化學(xué)介質(zhì)）和生物活性物質(zhì)（細(xì)胞因子）。外源性的介質(zhì)有細(xì)菌及其產(chǎn)物（內(nèi)毒素等）；細(xì)胞源性的介質(zhì)包括細(xì)胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、溶酶體等；血漿源性的介質(zhì)包括激肽系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)等。炎癥介質(zhì)的作用包括：①血管擴(kuò)張，通透性升高，引起滲出；②對(duì)炎細(xì)胞的趨化作用；③導(dǎo)致組織損傷；④引起局部和全身的炎癥反應(yīng)。
一 內(nèi)毒素和外毒素
內(nèi)毒素（脂多糖，Lipopolysaccharide,LPS）是G－菌的細(xì)胞壁成份，可來自開放性創(chuàng)面、呼吸道、泌尿道或各種介入管道，近年發(fā)現(xiàn)胃腸道是更重要的來源。內(nèi)毒素的主要作用是激活宿主的炎癥反應(yīng)，LPS與效應(yīng)細(xì)胞的作用，通常需要LPS首先與脂多糖結(jié)合蛋白或細(xì)菌通透性增加蛋白結(jié)合，這些復(fù)合物再與細(xì)胞膜上的多種受體，包括CD11/18，CD14等相互作用，通過激活細(xì)胞內(nèi)和核內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)激活了巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生一系列的炎性介質(zhì)。如：TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、IFNr、PG、白三烯、補(bǔ)體片段C3a、C5a PAF等，從而介導(dǎo)細(xì)胞、組織、器官的損傷。但近年還發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素也能直接對(duì)許多實(shí)質(zhì)細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞）作用，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。
G＋菌感染同樣也可以誘導(dǎo)SIRS，是通過外毒素起作用的。外毒素被免疫識(shí)別后激活免疫炎性細(xì)胞，刺激產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。從而介導(dǎo)SIRS。
二、細(xì)胞因子(Cytokine)
細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有廣泛生物活性的多肽物質(zhì)，對(duì)炎癥過程中起重要的作用，主要的包括：
1、 腫瘤壞死因子a（TNFa）
內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFa， TNFa半衰期僅14～18分鐘，在肝臟，皮膚，胃腸道和腎臟等多個(gè)器官中降解。
TNFa在介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合癥的過程中起主導(dǎo)作用。其作用包括：①TNF激活單核-巨噬細(xì)胞，釋放多種炎癥介質(zhì)； ② TNFa促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子ICAM-1、ELAM-1的表達(dá)，增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；同時(shí)TNFa還能刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PAF、PGI2、PGE2等介質(zhì)； ③TNFa增強(qiáng)PMN的粘附能力，刺激PMN釋放氧自由基和溶酶體酶，誘導(dǎo)PMN活性，介導(dǎo)組織損傷；④TNFa介導(dǎo)機(jī)體高代謝高分解。由此可見，TNFa能直接或間接啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，并通過刺激其他炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，放大炎癥反應(yīng)。在SIRS的發(fā)生和發(fā)展中具有特別重要的作用。
2、白細(xì)胞介素１（IL-1）
在SIRS過程中IL-1的作用：①誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量的粘附分子，促進(jìn)PMN、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促使PMN穿越血管壁；②促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的促凝反應(yīng)；③誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1 、IL-6、 IL-8、PAF等介質(zhì)，放大炎癥反應(yīng)。
3、白細(xì)胞介素6（IL-6）
在SIRS過程中，IL-6主要與TNFa和IL-1協(xié)同作用，促進(jìn)胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)PMN的激活和集聚，并且誘導(dǎo)肝臟急性相反應(yīng)。
4、白細(xì)胞介素8（IL-8）
IL-8的主要作用是：①PMN趨化作用。但組織和血漿中IL-8可導(dǎo)致不同的病理表現(xiàn)，如皮下給IL-8則誘導(dǎo)血漿外滲、PMN積聚集，而靜脈給IL-8則阻止PMN遷移。②刺激PMN釋放超氧化物和溶酶體酶，③IL-8對(duì)人嗜堿性白細(xì)胞有趨化作用并刺激其釋放組織胺。④IL-8對(duì)淋巴細(xì)胞也有趨化作用，且比PMN的反應(yīng)敏感10倍。