初級藥師考試輔導系列談之《藥劑學》輔導：組胺和組胺受體阻斷藥

　　組胺（Histamine）是廣泛存在于人體組織的自身活性物質。組織中的組胺主要含于肥大細胞及嗜堿細胞中。因此，含有較多肥大細胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。肥大細胞顆粒中的組胺常與蛋白質結合，物理或化學等刺激能使肥大細胞脫顆粒，導致組胺釋放。組胺與靶細胞上特異受體結合，產生生物效應；如小動脈、小靜脈和毛細血管舒張，引起血壓下降甚至休克；增加心率和心肌收縮力，抑制房室傳導；興奮平滑肌，引起支氣管痙攣，胃腸絞痛；刺激胃壁細胞，引起胃酸分泌。組胺受體有H1、H2、H3亞型。各亞型受體的臨床應用已逐漸減少，但其受體阻斷藥在臨床上卻有重大價值。

　　H1受體阻斷藥

　　人工合成的H1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結構，乙基胺與組胺的側鏈相似，對H1受體有較大親和力，但無內在活性，故能競爭性阻斷之。

　　【藥理作用】

　　1.抗外周組胺H1受體效應H1受體被激動后即能通過g蛋白而激活磷脂酶c，產生三磷酸肌醇（ip3）與二酰基甘油（dg），使細胞內ca2+增加，蛋白激酶c活化，從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內皮松弛因子（edrf）和pgi2，使小血管擴張，通透性增加。H1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給H1受體阻斷藥，可使豚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對組胺引起的血管擴張和血壓下降，H1受體阻斷藥僅有部分拮抗作用，因H2受體也參與心血管功能的調節。

　　2.中樞作用治療量H1受體阻斷藥有鎮靜與嗜唾作用。作用強度因個體敏感性和藥物品種而異，以苯海拉明、異丙嗪作用最強；阿司咪唑、特非那丁因不易通過血腦屏障，幾無中樞抑制作用。苯茚胺略有中樞興奮作用。它們引起中樞抑制可能與阻斷中樞H1受體有關。個別患者也出現煩躁失眠。它們還有抗暈、鎮吐作用，可能與其中樞抗膽堿作用有關。

　　3.其他作用多數H1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。

　　【體內過程】多數H1受體阻斷藥口服吸收良好，2～3小時達血濃高峰，作用持續4～6小時。藥物在肝內代謝后，經尿排出。肝病可使藥物作用時間延長。特非那丁口服后1～2小時達血濃高峰，t1/2為4～5小時，然而作用持續12～24小時以上，因其代謝產物尚有活性。阿司咪唑口服后2～4小時達血藥濃度高峰，t1/2約20小時。在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑，仍具活性，t1/2為10天，數星期后才達穩態血濃。

　　【臨床應用】

　　1.變態反應性疾病對蕁麻疹，枯草熱和過敏性鼻炎等皮膚粘膜變態反應效果良好。對昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。對慢性過敏性蕁麻疹與H2受體阻斷藥合用效果比單用好。對支氣管哮喘患者幾乎無效。對過敏性休克也無效。

　　2.暈動病及嘔吐苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對暈動病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮吐作用。防暈動病應在乘車、船前15～30分服用。

　　3.失眠對中樞有明顯抑制作用的導丙嗪、苯海拉明可用于失眠。

　　【不良反應】常見鎮靜、嗜唾、乏力等，故服藥期間應避免駕駛車、船和高空作業。少數患者則有煩躁、失眠。此外尚有消化道反應及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動物畸胎，妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過敏。阿司咪唑過量可致暈厥、心跳停止。

　　H2受體阻斷藥

　　以含有甲硫乙胍的側鏈代替H1受體阻斷藥的乙基胺鏈，獲得有選擇作用的H2受體阻斷藥，它拮抗組胺引起的胃酸分泌，對H1受體無作用。H2受體阻斷藥是治療消化性潰瘍很有價值的新藥。當前臨床應用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。

　　【藥理作用】本類藥物競爭性拮抗H2受體，能抑制組胺、五肽胃泌素、m膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌。能明顯抑制基礎胃酸及食物和其他因素所引起的夜間胃酸分泌。用藥后胃液量及氫離子濃度下降。用藥4周，在內窺鏡檢查下，十二指腸潰瘍愈合率為77%～92%.晚飯時1次給藥療效與一日多次給藥的療效相仿或更佳。對胃潰瘍療效發揮較慢，用藥8周愈合率為75%～88%.雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁強4～10倍，法莫丁比西米替丁強20～50倍。

　　【體內過程】本類藥物口服吸收良好，但首關消除使生物利用度降為50%～60%.消除t1/2尼扎替丁為1.3小時，其他三藥為2～3小時。大部分藥物以原形經腎排出，但肝功能不良者雷尼替丁半衰期明顯延長。

　　【臨床應用】用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍，應用6～8周，愈合率較高，延長用藥可減少復發。卓-艾綜合征需用較大劑量。其他胃酸分泌過多的疾病如胃腸吻合潰瘍，反流性食道炎等及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血也可用。

　　【不良反應】發生較少，尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，長期服用耐受良好。偶有便秘、腹瀉、腹脹及頭痛、頭暈、皮疹、瘙癢等。靜脈滴注速度過快，可使心率減慢，心收縮力減弱。長期服用西米替丁的男性青年，可引起陽萎、性欲消失及乳房發育。可能與其抑制二氫睪丸素與雄性素受體相結合及增加血液雌二醇濃度有關。

　　西米替丁能抑制細胞色素p-450肝藥酶活性，抑制華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等代謝。合用時，應調整這些藥物劑量。雷尼替丁這一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁對其無影響。