鄢盛愷 博士

　　中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科（北京，100730）

　　眾多研究資料表明，動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）不是一種簡(jiǎn)單的脂質(zhì)沉積性疾病，機(jī)體炎癥在AS的形成和發(fā)展過(guò)程中也起著關(guān)鍵作用。近年來(lái)，隨著檢測(cè)方法的改進(jìn)，特別是采用一些新的敏感的方法檢測(cè)血清高敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），發(fā)現(xiàn)其輕度升高與冠狀事件、中風(fēng)及周?chē)�血管病相關(guān)聯(lián)，是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，是預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征（ACS）患者、穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛及支架置入患者未來(lái)事件的因素。hs-CRP作為炎癥標(biāo)志物及AS、血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物在心血管疾病診治中的應(yīng)用越來(lái)越受到臨床廣泛重視。

　　1 何謂CRP?

　　CRP是一種能和肺炎鏈球菌的莢膜C多糖結(jié)合，由5個(gè)相同的亞單位（23KD）以非共價(jià)鍵聚集形成的環(huán)狀五聚體蛋白，分子量為115 KD，半壽期為19h，多由白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝臟細(xì)胞合成。正常人血清中CRP含量極微。一般新生兒血清CRP水平小于2mg/L，大于此值即與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度有關(guān)；兒童和成人≤10mg/L；10~99 mg/L提示局灶性或淺表性感染，≥100mg/L提示敗血癥或侵襲性感染等嚴(yán)重感染。

　　CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，在感染發(fā)生后6~8h開(kāi)始升高，24~48h達(dá)到高峰。比正常值高幾百倍甚至上千倍，升高幅度與感染的程度呈正相關(guān)。在疾病治愈后其含量急速下降，一周內(nèi)可恢復(fù)正常。病毒感染時(shí)，CRP不增高（除了一些嚴(yán)重侵襲導(dǎo)致組織損傷的病毒如腺病毒、皰疹病毒等）。臨床上CRP一般作為鑒別細(xì)菌或病毒感染的一個(gè)首選指標(biāo)，用于自身免疫性及感染性疾病的診斷和監(jiān)測(cè)，以及抗生素療效觀察等。

　　2 hs-CRP的測(cè)定方法

　　hs-CRP并不是一種新的CRP，其實(shí)是根據(jù)測(cè)定方法更敏感而命名。臨床常規(guī)測(cè)定普通CRP的方法檢測(cè)線性一般為3~200mg/L，因缺乏較高的靈敏性已不足以預(yù)測(cè)心血管事件的危險(xiǎn)。近年相繼采用膠乳增強(qiáng)的免疫比濁法等技術(shù)大大提高了分析的靈敏度（檢測(cè)低限為0.005~0.10mg/L不等），在低濃度CRP（如0.15~10mg/L）測(cè)定范圍內(nèi)有很高的準(zhǔn)確度。用2

　　這些方法所進(jìn)行測(cè)定的CRP稱(chēng)為高敏感（high-sensitivity）或超敏感（ultrasensitive）CRP，國(guó)內(nèi)一般簡(jiǎn)稱(chēng)為超敏或高敏CRP （英文縮寫(xiě)為hs-CRP）。

　　人群中血清hs-CRP水平分布通常沒(méi)有性別和種族差異。美國(guó)中年人hs-CRP水平的10%、25%、50%、75%和90%臨界值分別為0.3、0.6、1.5、3.5和6.6mg/L。此外，美國(guó)的四項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，男性和沒(méi)有采用激素替代治療（HRT）的婦女hs-CRP五分之一區(qū)間分布極為相似，臨界值分別為4.0mg/L，目前已被推薦使用。一般認(rèn)為，我國(guó)健康人群hs-CRP水平的中位數(shù)范圍為0.58~1.13mg/L。多數(shù)研究認(rèn)為hs-CRP在3mg/L以下，冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生危險(xiǎn)較低。美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（CDC）與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）建議，可根據(jù)hs-CRP水平對(duì)患者進(jìn)行心血管病危險(xiǎn)分類(lèi)：即3.0mg/L為高度危險(xiǎn)。

　　對(duì)于hs-CRP的測(cè)定，一般有如下建議：⑴應(yīng)在無(wú)炎癥或感染條件下（代謝穩(wěn)定）進(jìn)行測(cè)定， 以為了減少個(gè)體差異；⑵hs-CRP結(jié)果一般以mg/L表示；⑶可使用新鮮、儲(chǔ)存和冷凍的樣品[血清或血漿（EDTA、肝素抗凝）]；⑷試劑靈敏度要高（通常應(yīng)≤0.3mg/L，如用于研究應(yīng)低至0.15mg/L），在可測(cè)定范圍內(nèi)有較高精密度（變異系數(shù)CV不應(yīng)超過(guò)10%）；⑸對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行定期多點(diǎn)校準(zhǔn)，采用4參數(shù)logit-log等模式制備校準(zhǔn)曲線；⑹試劑應(yīng)采用符合世界衛(wèi)生組織（WHO）的CRP標(biāo)準(zhǔn)品85/506或國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）/歐洲標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)局（BCR）/美國(guó)病理家學(xué)會(huì)（CAP）用國(guó)際有證參考材料（CRM）470標(biāo)準(zhǔn)。⑺建議用禁食與非禁食兩種方法，間隔兩個(gè)星期測(cè)定，可得這種標(biāo)志物水平更加穩(wěn)定的評(píng)估。如果證實(shí)hs-CRP>10mg/L，應(yīng)查找明顯感染或炎癥的來(lái)源，兩個(gè)星期后再測(cè)。

　　值得注意的是不同hs-CRP測(cè)定方法之間結(jié)果有一定差異，測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化已日益受到重視。美國(guó)CAP室間評(píng)價(jià)也將引入hs-CRP作為一個(gè)獨(dú)立的分析調(diào)查項(xiàng)目，美國(guó)CDC目前正在進(jìn)行hs-CRP免疫測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化工作，第一階段的任務(wù)主要是評(píng)價(jià)次級(jí)參考材料，第二階段的工作是根據(jù)參考材料對(duì)不同測(cè)定方法或試劑進(jìn)行分析與標(biāo)準(zhǔn)化使其具有可溯源性。WHO已有CRP免疫測(cè)定的國(guó)際參考標(biāo)準(zhǔn)85/506，IFCC/ BCR/ CAP已有次級(jí)標(biāo)準(zhǔn)—血漿蛋白CRM 470（CRP是其中14種項(xiàng)目之一，美國(guó)Dade Behring公司生產(chǎn)），這些都為國(guó)內(nèi)外開(kāi)展hs-CRP測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化工作提供了條件。

　　3 hs-CRP與心血管疾病

　　3.1 hs-CRP可作為ACS的預(yù)后指標(biāo)

　　hs-CRP測(cè)定在ACS的預(yù)后價(jià)值，首先在急性局部缺血和不穩(wěn)定心絞痛的病人中提出。其后的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在入院或出院時(shí)測(cè)定hs-CRP，對(duì)于ACS患者均有預(yù)測(cè)價(jià)值。Liuzzo3

　　等研究發(fā)現(xiàn)，重度不穩(wěn)定心絞痛（UAP）患者入院時(shí)，若CRP濃度≥3mg/L，其心絞痛的復(fù)發(fā)、冠狀動(dòng)脈血管置換術(shù)、心肌梗死和心血管疾病致死等心血管事件發(fā)生率比CRP<3mg/L的患者高。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)，同一組CRP≥3mg/L的UAP患者出院時(shí)有較高的再住院及發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)。在另一組UAP研究中，F(xiàn)erreiros等證實(shí)，出院時(shí)測(cè)定hs-CRP比入院時(shí)測(cè)定能更好地預(yù)測(cè)90天的不良后果。此外，hs-CRP有助于鑒別出心肌肌鈣蛋白（cTn）陰性而死亡率增高的患者。Morrow等認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)合使用cTn和hs-CRP來(lái)評(píng)估 ACS危險(xiǎn)程度。近來(lái)Winter等研究發(fā)現(xiàn)，150名非ST段抬高的ACS患者，入院時(shí)hs-CRP＞5mg/L與半年內(nèi)嚴(yán)重心臟疾病發(fā)病率升高相關(guān)，而與cTn值高低無(wú)關(guān)。

　　3.2 hs-CRP是未來(lái)發(fā)生冠脈事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)

　　前瞻性研究顯示，hs-CRP是已知冠心病患者未來(lái)心血管病發(fā)病和死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。歐洲ECTA研究組的資料顯示，穩(wěn)定型心絞痛（SAP）和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）患者，hs-CRP濃度每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，非致命性心肌梗死或心性猝死的相對(duì)危險(xiǎn)增加45%（95%可信限CI為1.15~1.83）。許多研究證實(shí)hs-CRP能預(yù)測(cè)首次心肌梗死和疾病的發(fā)作。到目前為止，18項(xiàng)前瞻性研究顯示，在表觀健康的男性和女性中，hs-CRP水平增高是將來(lái)首次發(fā)生心血管疾病危險(xiǎn)性的非常有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。內(nèi)科健康研究（PHS）顯示，hs-CRP位于最高四分位數(shù)的患者未來(lái)發(fā)生卒中危險(xiǎn)增加2倍，未來(lái)發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)增加3倍，未來(lái)發(fā)生周?chē)�血管疾病的危險(xiǎn)增加4倍。這種預(yù)測(cè)作用長(zhǎng)期穩(wěn)定存在于吸煙和非吸煙者中，且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。采用年齡和吸煙配對(duì)研究發(fā)現(xiàn)，女性hs-CRP基線增高者，3年后心血管事件發(fā)生率較hs-CRP正常者增加5倍，心肌梗死和卒中的危險(xiǎn)性則增加7倍。有關(guān)女性健康研究（WHS）的報(bào)告也顯示hs-CRP是女性未來(lái)發(fā)生心血管事件的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。高水平hs-CRP婦女與低水平hs-CRP的婦女相比，患任何血管性疾病的危險(xiǎn)度增加5倍，發(fā)生心梗或中風(fēng)的危險(xiǎn)度增加8倍。

　　3.3 hs-CRP與其他生化指標(biāo)對(duì)冠心病危險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

　　來(lái)自PHS和WHS等前瞻性研究顯示，在眾多生化指標(biāo)中，hs-CRP對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯高于的傳統(tǒng)的冠心病危險(xiǎn)因素如血脂、脂蛋白和載脂蛋白[如總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白AI和B（apoAI、apoB）]或一些新的危險(xiǎn)因素如脂蛋白（a）[Lp(a)]、同型半胱氨酸（HCY）等。在多變量分析過(guò)程中，記錄諸多冠心病危險(xiǎn)因素，如肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病家族史及各種生化指標(biāo)，僅僅只有hs-CRP和TC/HDL-C有單獨(dú)的預(yù)測(cè)價(jià)值。在對(duì)絕經(jīng)期后婦女的相同研究中，hs-CRP已顯示能預(yù)測(cè)LDL-C＜1300mg/L人群的危險(xiǎn)性。另有研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP能鑒別那些血脂水平在合適范圍的個(gè)體冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)性。

　　4 在冠心病的危險(xiǎn)性評(píng)估時(shí)，hs-CRP與血脂指標(biāo)均是獨(dú)立的變量，如將兩者同時(shí)檢測(cè)并進(jìn)行聯(lián)合分析，其意義更大。來(lái)自PHS的研究數(shù)據(jù)顯示，與TC和hs-CRP在正常值75%以下的人相比，單獨(dú)TC增高的人危險(xiǎn)性增加2.3倍，單獨(dú)hs-CRP增高的人危險(xiǎn)性增加1.5倍，而TC和hs-CRP均增高的人群，發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性增加5倍。因此認(rèn)為T(mén)C和hs-CRP兩個(gè)危險(xiǎn)因素的聯(lián)合作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單個(gè)危險(xiǎn)因素所產(chǎn)生的影響。此外，根據(jù)hs-CRP和TC/HDL-C比率的組別進(jìn)行分級(jí)時(shí)發(fā)現(xiàn)，hs-CRP和TC/HDL-C在最高組別的男性、女性與最低組別相比，冠心病發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)性均超過(guò)8倍。因此，有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合hs-CRP與血脂的預(yù)測(cè)模型是目前進(jìn)行冠心病危險(xiǎn)評(píng)估的最佳模型。可分三步進(jìn)行：首先測(cè)定hs-CRP、TC、HDL-C水平并計(jì)算TC/HDL-C，然后根據(jù)hs-CRP和TC/HDL-C值按表1進(jìn)行分層（共分5層），最后按兩者的分層根據(jù)三維柱形圖查看未來(lái)冠狀事件發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)性（Relative Risk，RR）。

表1 根據(jù)hs-CRP 與血脂水平進(jìn)行分層