鄢盛愷 博士

　　中國醫學科學院 中國協和醫科大學 北京協和醫院檢驗科（北京，100730）

　　眾多研究資料表明，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）不是一種簡單的脂質沉積性疾病，機體炎癥在AS的形成和發展過程中也起著關鍵作用。近年來，隨著檢測方法的改進，特別是采用一些新的敏感的方法檢測血清高敏C-反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），發現其輕度升高與冠狀事件、中風及周圍血管病相關聯，是一種獨立的危險因素，是預測急性冠脈綜合征（ACS）患者、穩定性和不穩定性心絞痛及支架置入患者未來事件的因素。hs-CRP作為炎癥標志物及AS、血栓形成疾病的介導和標志物在心血管疾病診治中的應用越來越受到臨床廣泛重視。

　　1 何謂CRP?

　　CRP是一種能和肺炎鏈球菌的莢膜C多糖結合，由5個相同的亞單位（23KD）以非共價鍵聚集形成的環狀五聚體蛋白，分子量為115 KD，半壽期為19h，多由白細胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝臟細胞合成。正常人血清中CRP含量極微。一般新生兒血清CRP水平小于2mg/L，大于此值即與細菌感染的嚴重程度有關；兒童和成人≤10mg/L；10~99 mg/L提示局灶性或淺表性感染，≥100mg/L提示敗血癥或侵襲性感染等嚴重感染。

　　CRP是急性時相反應蛋白之一，在感染發生后6~8h開始升高，24~48h達到高峰。比正常值高幾百倍甚至上千倍，升高幅度與感染的程度呈正相關。在疾病治愈后其含量急速下降，一周內可恢復正常。病毒感染時，CRP不增高（除了一些嚴重侵襲導致組織損傷的病毒如腺病毒、皰疹病毒等）。臨床上CRP一般作為鑒別細菌或病毒感染的一個首選指標，用于自身免疫性及感染性疾病的診斷和監測，以及抗生素療效觀察等。

　　2 hs-CRP的測定方法

　　hs-CRP并不是一種新的CRP，其實是根據測定方法更敏感而命名。臨床常規測定普通CRP的方法檢測線性一般為3~200mg/L，因缺乏較高的靈敏性已不足以預測心血管事件的危險。近年相繼采用膠乳增強的免疫比濁法等技術大大提高了分析的靈敏度（檢測低限為0.005~0.10mg/L不等），在低濃度CRP（如0.15~10mg/L）測定范圍內有很高的準確度。用2

　　這些方法所進行測定的CRP稱為高敏感（high-sensitivity）或超敏感（ultrasensitive）CRP，國內一般簡稱為超敏或高敏CRP （英文縮寫為hs-CRP）。

　　人群中血清hs-CRP水平分布通常沒有性別和種族差異。美國中年人hs-CRP水平的10%、25%、50%、75%和90%臨界值分別為0.3、0.6、1.5、3.5和6.6mg/L。此外，美國的四項研究發現，男性和沒有采用激素替代治療（HRT）的婦女hs-CRP五分之一區間分布極為相似，臨界值分別為4.0mg/L，目前已被推薦使用。一般認為，我國健康人群hs-CRP水平的中位數范圍為0.58~1.13mg/L。多數研究認為hs-CRP在3mg/L以下，冠狀動脈事件發生危險較低。美國疾病控制預防中心（CDC）與美國心臟協會（AHA）建議，可根據hs-CRP水平對患者進行心血管病危險分類：即3.0mg/L為高度危險。

　　對于hs-CRP的測定，一般有如下建議：⑴應在無炎癥或感染條件下（代謝穩定）進行測定， 以為了減少個體差異；⑵hs-CRP結果一般以mg/L表示；⑶可使用新鮮、儲存和冷凍的樣品[血清或血漿（EDTA、肝素抗凝）]；⑷試劑靈敏度要高（通常應≤0.3mg/L，如用于研究應低至0.15mg/L），在可測定范圍內有較高精密度（變異系數CV不應超過10%）；⑸對檢測系統進行定期多點校準，采用4參數logit-log等模式制備校準曲線；⑹試劑應采用符合世界衛生組織（WHO）的CRP標準品85/506或國際臨床化學聯合會（IFCC）/歐洲標準物質局（BCR）/美國病理家學會（CAP）用國際有證參考材料（CRM）470標準。⑺建議用禁食與非禁食兩種方法，間隔兩個星期測定，可得這種標志物水平更加穩定的評估。如果證實hs-CRP>10mg/L，應查找明顯感染或炎癥的來源，兩個星期后再測。

　　值得注意的是不同hs-CRP測定方法之間結果有一定差異，測定的標準化已日益受到重視。美國CAP室間評價也將引入hs-CRP作為一個獨立的分析調查項目，美國CDC目前正在進行hs-CRP免疫測定的標準化工作，第一階段的任務主要是評價次級參考材料，第二階段的工作是根據參考材料對不同測定方法或試劑進行分析與標準化使其具有可溯源性。WHO已有CRP免疫測定的國際參考標準85/506，IFCC/ BCR/ CAP已有次級標準—血漿蛋白CRM 470（CRP是其中14種項目之一，美國Dade Behring公司生產），這些都為國內外開展hs-CRP測定的標準化工作提供了條件。

　　3 hs-CRP與心血管疾病

　　3.1 hs-CRP可作為ACS的預后指標

　　hs-CRP測定在ACS的預后價值，首先在急性局部缺血和不穩定心絞痛的病人中提出。其后的研究發現，無論在入院或出院時測定hs-CRP，對于ACS患者均有預測價值。Liuzzo3

　　等研究發現，重度不穩定心絞痛（UAP）患者入院時，若CRP濃度≥3mg/L，其心絞痛的復發、冠狀動脈血管置換術、心肌梗死和心血管疾病致死等心血管事件發生率比CRP<3mg/L的患者高。后來又發現，同一組CRP≥3mg/L的UAP患者出院時有較高的再住院及發生心肌梗死的危險。在另一組UAP研究中，Ferreiros等證實，出院時測定hs-CRP比入院時測定能更好地預測90天的不良后果。此外，hs-CRP有助于鑒別出心肌肌鈣蛋白（cTn）陰性而死亡率增高的患者。Morrow等認為，應當考慮聯合使用cTn和hs-CRP來評估 ACS危險程度。近來Winter等研究發現，150名非ST段抬高的ACS患者，入院時hs-CRP＞5mg/L與半年內嚴重心臟疾病發病率升高相關，而與cTn值高低無關。

　　3.2 hs-CRP是未來發生冠脈事件的預測指標

　　前瞻性研究顯示，hs-CRP是已知冠心病患者未來心血管病發病和死亡的預測指標。歐洲ECTA研究組的資料顯示，穩定型心絞痛（SAP）和不穩定型心絞痛（UAP）患者，hs-CRP濃度每升高一個標準差，非致命性心肌梗死或心性猝死的相對危險增加45%（95%可信限CI為1.15~1.83）。許多研究證實hs-CRP能預測首次心肌梗死和疾病的發作。到目前為止，18項前瞻性研究顯示，在表觀健康的男性和女性中，hs-CRP水平增高是將來首次發生心血管疾病危險性的非常有效的預測指標。內科健康研究（PHS）顯示，hs-CRP位于最高四分位數的患者未來發生卒中危險增加2倍，未來發生心肌梗死危險增加3倍，未來發生周圍血管疾病的危險增加4倍。這種預測作用長期穩定存在于吸煙和非吸煙者中，且獨立于其他危險因素。采用年齡和吸煙配對研究發現，女性hs-CRP基線增高者，3年后心血管事件發生率較hs-CRP正常者增加5倍，心肌梗死和卒中的危險性則增加7倍。有關女性健康研究（WHS）的報告也顯示hs-CRP是女性未來發生心血管事件的一個強有力的預測指標。高水平hs-CRP婦女與低水平hs-CRP的婦女相比，患任何血管性疾病的危險度增加5倍，發生心梗或中風的危險度增加8倍。

　　3.3 hs-CRP與其他生化指標對冠心病危險的預測價值

　　來自PHS和WHS等前瞻性研究顯示，在眾多生化指標中，hs-CRP對冠心病的預測價值明顯高于的傳統的冠心病危險因素如血脂、脂蛋白和載脂蛋白[如總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白AI和B（apoAI、apoB）]或一些新的危險因素如脂蛋白（a）[Lp(a)]、同型半胱氨酸（HCY）等。在多變量分析過程中，記錄諸多冠心病危險因素，如肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病家族史及各種生化指標，僅僅只有hs-CRP和TC/HDL-C有單獨的預測價值。在對絕經期后婦女的相同研究中，hs-CRP已顯示能預測LDL-C＜1300mg/L人群的危險性。另有研究發現，hs-CRP能鑒別那些血脂水平在合適范圍的個體冠心病發生的危險性。

　　4 在冠心病的危險性評估時，hs-CRP與血脂指標均是獨立的變量，如將兩者同時檢測并進行聯合分析，其意義更大。來自PHS的研究數據顯示，與TC和hs-CRP在正常值75%以下的人相比，單獨TC增高的人危險性增加2.3倍，單獨hs-CRP增高的人危險性增加1.5倍，而TC和hs-CRP均增高的人群，發生冠心病的危險性增加5倍。因此認為TC和hs-CRP兩個危險因素的聯合作用遠遠大于單個危險因素所產生的影響。此外，根據hs-CRP和TC/HDL-C比率的組別進行分級時發現，hs-CRP和TC/HDL-C在最高組別的男性、女性與最低組別相比，冠心病發生的相對危險性均超過8倍。因此，有學者認為聯合hs-CRP與血脂的預測模型是目前進行冠心病危險評估的最佳模型。可分三步進行：首先測定hs-CRP、TC、HDL-C水平并計算TC/HDL-C，然后根據hs-CRP和TC/HDL-C值按表1進行分層（共分5層），最后按兩者的分層根據三維柱形圖查看未來冠狀事件發生的相對危險性（Relative Risk，RR）。

表1 根據hs-CRP 與血脂水平進行分層