第八章 臨床生化診斷試驗的診斷性能評價

臨床診斷試驗(diagnostic test)是指臨床上用于某種疾病診斷的診斷方法。廣義上講，臨床診斷試驗不僅包括各種實驗室檢查、影像診斷和儀器診斷，也包括一些病史及臨床檢查提供的資料。臨床診斷試驗的性能評價內(nèi)容包括技術(shù)性能評價、診斷性能評價、臨床效應(yīng)評價和經(jīng)濟效益評價。診斷性能評價的方法是基于有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，對某種疾病的診斷方法進行評價的臨床試驗。它側(cè)重于對一種新的診斷方法，包括癥狀、體征、檢查和檢驗等進行評價。

臨床生化診斷試驗是指臨床生化實驗室中用于某種疾病診斷、篩查和監(jiān)測的檢查方法或項目。臨床生化診斷試驗的診斷性能評價，不同于技術(shù)性能的方法學(xué)評價，它以流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，評價某種臨床診斷試驗在某種疾病診斷方面的診斷價值。

定性診斷試驗的結(jié)果和患某病的情況之間可能出現(xiàn)四種關(guān)系：真陽性(True positive，TP)指經(jīng)試驗而被正確分類的患者的數(shù)目。假陽性(False positive，F(xiàn)P)指經(jīng)試驗而被錯誤分類的非患者的數(shù)目。真陰性(True negative，TN)指經(jīng)試驗而被正確分類的非患者的數(shù)目。假陰性(False negative，F(xiàn)N)指經(jīng)試驗而被錯誤分類的患者的數(shù)目。

臨床診斷試驗的診斷性能評價的層次包括：診斷試驗對疾病診斷的準(zhǔn)確性、有效性和可靠性;以及數(shù)據(jù)結(jié)果解釋的合理性。

一、臨床生化診斷試驗的診斷性能評價指標(biāo)

(一)臨床生化診斷試驗的準(zhǔn)確性評價指標(biāo)

準(zhǔn)確性(accuracy，AC)，又稱真實性(validity)是診斷試驗測量值與實際值的符合程度，即判斷受試者有病與無病的能力。

1.靈敏度(sensitivity, Sen)又稱敏感性、真陽性率(True positive rate，TPR)，指在患病者中，應(yīng)用該診斷試驗檢查得到陽性結(jié)果的百分比。靈敏度反映診斷試驗正確地識別患病者的能力, 該值愈大愈好。

2.特異度(specificity, Spe)又稱特異性、真陰性率(True negative rate，TNR)，指在非某病者中，應(yīng)用該試驗獲得陰性結(jié)果的百分比。特異度反映診斷試驗正確地鑒別非患者的能力，該值愈大愈好。

3.漏診率和誤診率是與靈敏度和特異度互補的兩個指標(biāo)。漏診率(β)，又稱假陰性率(False negative rate，F(xiàn)NR)。反映將患者診斷錯誤的概率，該值愈小愈好。誤診率(α)，又稱假陽性率(False positive rate，F(xiàn)PR)。反映將非患者診斷錯誤的概率，該值愈小愈好。

4.診斷準(zhǔn)確度(accuracy，AC)又稱總符合率、診斷效率(diagnostic efficiency，DF)，是指在患病和非患病者中，用診斷試驗?zāi)軠?zhǔn)確劃分患者和非患病者的百分比。反映診斷試驗正確診斷患者與非患者的能力。

5.準(zhǔn)確性評價指標(biāo)之間的關(guān)系。由于靈敏度與漏診率、特異性與誤診率存在互補關(guān)系，漏診率和誤診率可以通過靈敏度與特異度體現(xiàn)出來并求得，因此，靈敏度與特異度是評價一項診斷試驗真實性的兩個基本指標(biāo)。

(二)臨床生化診斷試驗的有效性評價指標(biāo)

臨床醫(yī)師對就診者可能患何種病的初步印象的量化指標(biāo)，稱為驗前概率(pretest probability)，驗前概率的大小在總體上必須符合該病的流行率，因此，在進行計算時，驗前概率等于該病的流行率。結(jié)合診斷試驗的結(jié)果，得出就診者患病可能性大小的估計稱之為驗后概率(post test probability)，也稱為預(yù)測值。

1.預(yù)測值(predictive value,PV)也稱預(yù)告值或診斷價值，包括陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，分別表示診斷試驗結(jié)果確定或排除某種疾病存在與否的診斷概率。預(yù)測值受流行率的影響，不同流行率的人群中疾病的預(yù)告值不同。

(1)陽性預(yù)測值(positive predictive value，PPV或+PV)表示在診斷試驗結(jié)果為陽性的人數(shù)中，真正患病者所占的百分率，即試驗結(jié)果陽性者屬于真病例的概率。也叫患病的試驗后可能性。

(2)陰性預(yù)測值(negative predictive value，NPV或-PV)表示在診斷試驗結(jié)果為陰性的人中，非患病者所占的百分率，即試驗結(jié)果陰性者屬于非病例的概率。也叫非患病的試驗后可能性。

(3)流行率(Prevalence,P)表示在受檢對象的總?cè)藬?shù)中，真正患病者所占的百分率，也叫患病的試驗前可能性或患病率。

2.驗后概率較之驗前概率的符合程度和變化方向取決于診斷試驗的特性，表征這種特性的量化指標(biāo)稱為似然比(likelihood ratio ,LR)。似然比又稱擬然比，是診斷試驗結(jié)果的某一特定水平在患病者中出現(xiàn)的可能性與在未患病者中出現(xiàn)的可能之比。擬然比性質(zhì)穩(wěn)定，不因流行率的改變而改變。

(1)陽性似然比(positive likelihood ratio,+LR或LR(+))是指用診斷試驗檢測患病人群的陽性率與非患病人群的陽性率之間的比值，即真陽性率與假陽性率之比。可用以描述診斷試驗陽性時，患病與不患病的機會比。LR(+)提示正確判斷為陽性的可能性是錯誤判斷為陽性的可能性的倍數(shù)。LR(+)數(shù)值越大，提示能夠確診患有該病的可能性越大。

(2)陰性似然比(negative lidelihood ratio,-LR或LR(-))是指用診斷試驗檢測患病人群中的陰性率與非患病人群的陰性率之間的比值，即假陰性率與真陰性率之比。可用以描述診斷試驗陰性時，患病與不患病的機會比。LR(-)提示錯誤判斷為陰性的可能性是正確判斷為陰性的可能性的倍數(shù)。LR(-)數(shù)值越小，提示能夠否定患有該病的可能性越大。

(三)臨床生化診斷試驗的可靠性評價指標(biāo)

診斷試驗的可靠性(reliability)，又稱重復(fù)性(repeatability)、精密度(precision)，是診斷試驗在完全相同的條件下進行重復(fù)試驗得到相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。理想的診斷試驗應(yīng)有較好的可靠性。對一項診斷試驗或方法的可靠性可以用變異系數(shù)或符合率來表示。

1.評價計量資料精密度的指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)等。用變異系數(shù)則有利于相互比較。變異系數(shù)愈小，表示可重復(fù)性愈好。評價計數(shù)資料可靠性的指標(biāo)為總復(fù)合率、Kappa指數(shù)等。方法是用同一診斷試驗方法對同一批受檢對象進行重復(fù)檢測，將檢測結(jié)果列四格表，然后用上述公式計算總復(fù)合率、Kappa指數(shù)等指標(biāo)，進行可靠性評價。總符合率愈高，試驗的可靠性愈好。

2.影響診斷實驗可靠性的因素主要是生物學(xué)變異和測量變異，后者包括觀察者的變異和試驗方法差異。減少影響可靠性的方法是臨床診斷試驗的標(biāo)準(zhǔn)化，觀察者的嚴(yán)格訓(xùn)練等。

(四)準(zhǔn)確性和可靠性之間的相互關(guān)系

真實性與可靠性不是必定相關(guān)，因此，在評價診斷試驗時兩類指標(biāo)均不可忽視。真實性與重復(fù)性的關(guān)系有四種情況：真實性與重復(fù)性都好，真實性好但重復(fù)性差，真實性差但重復(fù)性好，真實性與重復(fù)性都差。

二、參考值與醫(yī)學(xué)決定水平

(一)參考值

在臨床生化檢驗中，欲判斷一個檢測結(jié)果(觀察值)是正常還是異常，通常需要一個參照標(biāo)準(zhǔn)。

1.參考值與參考范圍的概念是指對某一規(guī)定人群進行抽樣測定，由此得到的均數(shù)值及分布范圍，它只能作為它所代表人群的判斷參考標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)制定參考值的標(biāo)本來源，參考值及參考范圍有個體參考值及參考范圍與群體參考值及參考范圍兩種類型。個體參考范圍代表生物個體內(nèi)變異，而群體參考范圍反映生物個體間變異。

2.參考值的建立系指在一個地區(qū)的健康人群中，規(guī)定若干條規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，從參考總體中抽取一定數(shù)量的參考個體進行調(diào)查測定，將測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，求出均值()和標(biāo)準(zhǔn)差(S)，通常將 定為參考值，將95%的分布區(qū)間定為參考范圍(正態(tài)分布以 ±2S表示，非正態(tài)分布用百分位數(shù)表示)。參考值的建立包括參考個體、參考總體、參考樣本、參考值、參考值分布、參考限、參考值范圍等。

3.研究參考值及其范圍應(yīng)著重考慮如何保證樣本的代表性和可用性。主要注意事項：①正確選擇受檢對象;②合理規(guī)定參考人群的條件;③保證一定數(shù)量的受檢人數(shù);④測定方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。⑤根據(jù)專業(yè)知識確定單、雙側(cè)位界，嚴(yán)格按照統(tǒng)計要求進行測定結(jié)果的處理。

(二)分界值

分界值(cut off value)又稱閾值、臨界值、鑒別值、指定值等，指劃分診斷試驗結(jié)果正常與異常的界值。即根據(jù)不同的目的，研究健康(或稱非病理的)與病理的分界水平。分界值的選擇方法一般是先初步確定幾個分界值，分別計算真陽性、真陰性、假陽性、假陰性數(shù)值，進一步計算診斷敏感性、診斷特異性等指標(biāo)，最后根據(jù)早期診斷、療效觀察、流行病學(xué)調(diào)查等各種不同目的確定分界值。

(三)醫(yī)學(xué)決定水平

醫(yī)學(xué)決定水平是臨床按照不同病情給予不同處理的指標(biāo)閾值。它不同于一般所謂的分界值(高限或低限)，同一試驗可以定幾個醫(yī)學(xué)決定水平。檢查所得數(shù)據(jù)高于或低于某個醫(yī)學(xué)決定水平時，醫(yī)生應(yīng)采取對策。一個診斷試驗一般確定三個決定水平：①提示需要制定進一步檢查計劃的閾值，相當(dāng)于待診值;②提示需要采取治療措施的界值，相當(dāng)于確診值;③提示預(yù)后或需要緊急處理的界值。另外，有些指標(biāo)還應(yīng)設(shè)置危急值(Panic Values)。危急值是累積臨床的經(jīng)驗而得的，它不可能用參考值估出。危急值是指需要立即采取臨床干預(yù)的測定值。

醫(yī)學(xué)決定水平的制定不但要根據(jù)健康人群參考值，也要根據(jù)無關(guān)疾病患者的參考值及有關(guān)疾病患者分型，分期的測定值，同時還要考慮文獻資料及聽取對實驗診斷有豐富經(jīng)驗的醫(yī)生的意見。

三、受試者工作特征曲線

(一)ROC曲線的概念

受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC曲線)，最初用于評價雷達性能，又稱為接收者操作特性曲線。ROC曲線是根據(jù)一系列不同的二分類方式(分界值或決定閾)，以真陽性率(靈敏度)為縱坐標(biāo)，假陽性率(1-特異度)為橫坐標(biāo)繪制的曲線。

傳統(tǒng)的診斷試驗評價方法有一個共同的特點，必須將試驗結(jié)果分為兩類，再進行統(tǒng)計分析。ROC曲線的評價方法與傳統(tǒng)的評價方法不同，無須此限制，而是根據(jù)實際情況，允許有中間狀態(tài)，可以把試驗結(jié)果劃分為多個有序分類，如正常、大致正常、可疑、大致異常和異常五個等級再進行統(tǒng)計分析。因此，ROC曲線評價方法適用的范圍更為廣泛。

(二)ROC曲線的主要作用

1.ROC曲線能很容易地查出任意界限值時的對疾病的識別能力。

2.選擇最佳的診斷界限值。ROC曲線越靠近左上角,試驗的準(zhǔn)確性就越高。最靠近左上角的ROC曲線的點是錯誤最少的最好閾值，其假陽性和假陰性的總數(shù)最少。

3.兩種或兩種以上不同診斷試驗對疾病識別能力的比較。在對同一種疾病的兩種或兩種以上診斷方法進行比較時，可將各試驗的ROC曲線繪制到同一坐標(biāo)中，以直觀地鑒別優(yōu)劣，靠近左上角的ROC曲線所代表的受試者工作最準(zhǔn)確。亦可通過分別計算各個試驗的ROC曲線下的面積(AUC)進行比較，哪一種試驗的AUC最大，則哪一種試驗的診斷價值最佳。

(三)ROC曲線分析的主要步驟

1.ROC曲線繪制。依據(jù)專業(yè)知識，對疾病組和參照組測定結(jié)果進行分析，確定測定值的上下限、組距以及截斷點(cut-off point)，按選擇的組距間隔列出累積頻數(shù)分布表，分別計算出所有截斷點的敏感性、特異性和假陽性率(1-特異性)。以敏感性為縱坐標(biāo)代表真陽性率，(1-特異性)為橫坐標(biāo)代表假陽性率，作圖繪成ROC曲線。

2.ROC曲線評價統(tǒng)計量計算。ROC曲線下的面積值在1.0和0.5之間。在AUC>0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。AUC在0.5～0.7時有較低準(zhǔn)確性，AUC在0.7～0.9時有一定準(zhǔn)確性，AUC在0.9以上時有較高準(zhǔn)確性。AUC=0.5時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值。AUC<0.5不符合真實情況，在實際中極少出現(xiàn)。

3.兩種診斷方法的統(tǒng)計學(xué)比較。兩種診斷方法的比較時，根據(jù)不同的試驗設(shè)計可采用以下兩種方法：①當(dāng)兩種診斷方法分別在不同受試者身上進行時，采用成組比較法。②如果兩種診斷方法在同一受試者身上進行時，采用配對比較法。

(四)ROC曲線的優(yōu)點

該方法簡單、直觀，通過圖示可觀察分析方法的臨床準(zhǔn)確性，并可用肉眼作出判斷。ROC曲線將靈敏度與特異性以圖示方法結(jié)合在一起，可準(zhǔn)確反映某分析方法特異性和敏感性的關(guān)系，是試驗準(zhǔn)確性的綜合代表。ROC曲線不固定分類界值，允許中間狀態(tài)存在，利于使用者結(jié)合專業(yè)知識，權(quán)衡漏診與誤診的影響，選擇一更佳截斷點作為診斷參考值。提供不同試驗之間在共同標(biāo)尺下的直觀的比較,ROC曲線越凸越近左上角表明其診斷價值越大，利于不同指標(biāo)間的比較。曲線下面積可評價診斷準(zhǔn)確性。

四、診斷試驗診斷性能的評價方法

(一)診斷試驗的統(tǒng)計評價方法

1.醫(yī)學(xué)診斷試驗臨床應(yīng)用價值評定的基本方法是將待評價的診斷試驗和標(biāo)準(zhǔn)診斷方法檢測相同的受檢測對象，并進行盲法比較。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果將受檢測對象分成病例組(患病組)和非病例組(對照組)，依據(jù)待評價的診斷試驗得出陽性和陰性結(jié)果并匯入四格表中，然后對診斷試驗的真實性進行評價。試驗可能出現(xiàn)四種結(jié)果：真陽性和真陰性的試驗結(jié)果是正確的，假陽性和假陰性的試驗結(jié)果是錯誤的。

2.診斷試驗評價研究的設(shè)計包括以下方面：①診斷標(biāo)準(zhǔn);②研究對象。③測量。④資料整理與分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)必須是金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard)，金標(biāo)準(zhǔn)指當(dāng)前國內(nèi)外公認的、診斷某種疾病最可靠的、在臨床上能獲得的肯定結(jié)論的方法。研究對象選擇的關(guān)鍵是選擇的研究對象要能代表目標(biāo)人群，即診斷試驗檢查對象總體。根據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)，用于評價診斷試驗的受試對象將被分為病例組和對照組。診斷試驗需要有足夠的樣本含量。病例組或?qū)φ战M的樣本含量可用公式計算法或查表法估計。測量方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。所謂標(biāo)準(zhǔn)化指要有具體的規(guī)定、明確的標(biāo)準(zhǔn)，如詳細描述診斷方法及材料等。均衡性指兩種診斷方法或兩組之間應(yīng)該在基礎(chǔ)參數(shù)、實驗條件各方面均衡一致，才有可比性。如受試對象的基礎(chǔ)參數(shù)指種屬、性別、年齡、體重、血壓等。當(dāng)樣本數(shù)目很大時，只要嚴(yán)格按照隨機化方法抽樣及分組，即可大體做到均衡。當(dāng)樣本數(shù)目很小時，則要求提高樣本的均一性和采用配對分配或多組分配的隨機方法。

(二)診斷試驗的評價原則

從總體來說，一種新診斷試驗應(yīng)當(dāng)滿足科學(xué)性，先進性與實用性的要求。科學(xué)性指從診斷試驗的研究方法上評價其真實性的問題，即試驗本身的確能真實地反映疾病的本質(zhì)或病理過程。先進性要求新試驗本身與原試驗相比應(yīng)在某項或某些方面具有優(yōu)越性;敏感度與特異度是最基本的比較指標(biāo)，理想的情況是二者均有所提高。實用性就是要求新試驗比原試驗在某項或某些方面更易于推廣應(yīng)用。包括儀器設(shè)備、試劑的費用大小、來源、操作難度及效率、效益、效能、副作用、對病人的危險性、病人的依從性等也應(yīng)列為評價實用(可行)性的指標(biāo)。

(三)提高臨床診斷效率的方法

選擇高患病率的人群，提高陽性預(yù)告值。通常聯(lián)合使用兩種或更多種的試驗來提高診斷敏感性或診斷特異性。