系統性硬化癥發病機制至今尚未完全明了，可能是在上述多種因素的作用下發生自身免疫反應，產生多種細胞因子，這些免疫介質刺激纖維母細胞，產生大量膠原及細胞外基質，沉積在組織中，并損傷血管內皮細胞，造成血管腔狹窄及閉塞。

　�。�1）結締組織代謝異常大量的實驗已表明，系統性硬化癥患者中，促進膠原表達的細胞因子增多（如轉化生長因子β，血小板源性生長因子等），增加膠原和其他結締組織大分子物質合成，沉積在結締組織中，引起組織纖維化，出現皮膚和內臟損害的表現。

　�。�2）血管異常大多數患者在疾病早期出現雷諾現象，這與系統性硬化癥很早就累及血管系統有關，在出現臨床癥狀前已有血管系統的明顯改變，可見毛細血管減少，血管及血管周圍炎細胞浸潤，小動脈血管內膜增厚、粘蛋白的沉積、血管中層萎縮變薄、血管外膜纖維化等。長期的損傷導致血管閉塞。同時血管內皮細胞的損傷和體內細胞因子共同作用促使動脈外的纖維形成，形成膠原套。

　�。�3）免疫功能異常細胞免疫功能在本病中起一定的作用：系統性硬化癥患者體內T細胞產生的細胞因子可以促進纖維細胞產生膠原，同時還是成纖維細胞的趨化因子。另外自身抗體、細胞因子等多因素的共同作用會對血管內皮細胞產生損害，故體液免疫異常也與本病的發病有關。