十二指腸潰瘍的發病機制比較復雜，但可概括為兩種力量之間的抗衡，一是損傷粘膜的侵襲力，二是粘膜自身的防衛力，侵襲力過強、防衛力過低或侵襲力超過防衛力時，就會產生潰瘍。所謂損傷粘膜的侵襲力，主要是指胃酸/胃蛋白酶的消化作用，特別是胃酸，其他如膽鹽、胰酶、某些化學藥品、乙醇等，也具有侵襲作用。粘膜防衛因子主要包括粘膜屏障、粘液?HCO3-屏障，前列腺素的細胞保護、細胞更新、表皮生長因子和粘膜血流量等，均能促進損傷粘膜的修復。正常時胃酸并不損傷粘膜，只有在粘膜因某種情況發生病損后胃酸/胃蛋白酶才起自身消化作用，從而導致潰瘍病的發生。

　　（1）胃酸/胃蛋白酶的侵襲作用：在十二指腸潰瘍的發生過程中，胃酸/胃蛋白酶的侵襲力起主要作用。十二指腸潰瘍時有過多的胃酸進入十二指腸球部，不能很好地被正常生理功能所中和，導致十二指腸的過度酸負荷，這是十二指腸潰瘍發生的重要因素。

　　（2）粘膜防衛力量削弱：粘膜防衛力量的削弱主要是由幽門螺旋桿菌感染引起的。十二指腸球炎也可直接破壞粘膜屏障，從而導致十二指腸潰瘍的發生。

　　（3）血液循環：粘膜良好的血液循環，是提供豐富的營養和去除有害代謝物質的一個重要保證，對保護粘膜的完整性起重要作用。十二指腸球部的血液供應與胃小彎一樣，直接由左胃動脈分出來的終端小動脈所供應，在粘膜與相鄰的血管網溝通較少，故血液供應相對較差，當粘膜有炎癥水腫時更易受壓迫而發生微循環障礙，助長粘膜的缺血性損傷，極易受胃酸之侵襲而發生潰瘍。