第四十四章　抗結核病藥及抗麻風病藥

    第一節　抗結核病藥

    抗結核藥（antituberculous drugs）中療效高、不良反應少、患者較易接受的如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等，列為“一線藥”。其余為“二線藥”，如對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、卡那霉素等，抗菌作用弱，毒性較大，僅用于細菌對“一線藥”耐藥時。

    一、各類抗結核病藥

    異煙肼

    異煙肼（isoniazid，INH）又名雷米封（rimifon）。性質穩定，易溶于水。具有療效高、毒性小、口服方便、價廉等優點

    「抗菌作用」異煙肼對結核桿菌有高度選擇性，抗菌力強，在試管中0.025～0.05mg/L的濃度即可抑菌，較高濃度對繁殖期細菌有殺菌作用。單用時結核桿菌易產生耐藥性，但與其他抗結核藥無交叉耐藥性，如與其他抗結核病聯用，則能延緩耐藥性的發生并增強療效。抗菌機制可能是抑制分枝菌酸（mycolic acid）的合成，使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。此酸是結核桿菌細胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細菌無作用。

    「體內過程」口服吸收快而完全，1～2小時后血藥濃度達高峰。吸收后廣泛分布于全身體液和組織中，當腦膜發炎時，腦脊液中的濃度可與血漿濃度相近。穿透力強，可滲入關節腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結核病灶中，也易透入細胞內，作用于已被吞噬的結核桿菌。異煙肼大部分在肝中被代謝為乙酰異煙肼、異煙酸等，最后與少量原形藥一起由腎排出，異煙肼乙酰化的速度有明顯的人種和個體差異。分為快代謝和慢代謝型，前者尿中乙酰化異煙肼較多，后者尿中游離異煙肼較多。慢型者在白種人中占50%～60%，在中國人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型者約占49.3%.慢代謝型者肝中缺少乙酰化酶，服藥后異煙肼血藥濃度較高，t1/2延長，顯效較快。快、慢代謝型的t1/2分別為0.5～1.5小時與2～3小時。

    「臨床應用」適用于各種類型的結核病，除早期輕癥肺結核或預防應用外，均宜與其他第一線藥聯合應用。對急性粟粒性結核和結核性腦膜炎應增大劑量，必要時采用靜脈滴注。

    「不良反應」發生率與劑量有關，治療量時不良反應少而輕。

    1.神經系統毒性 周圍神經炎系繼發于維生素B6缺乏，多見于營養不良及慢乙酰化型患者，表現為手、腳震顫、麻木，同服維生素B6可治療及預防此反應。中樞神經系統毒性反應常因用藥過量所致，出現昏迷、驚厥、神經錯亂，偶見有中毒性腦病或中毒性精神病。因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。其發生可能與維生素B6的利用降低有關，因此時抑制性遞質GABA生成減少。

    2.肝毒性 以35歲以上及快代謝型患者較多見，可有暫時性轉氨酶值升高。用藥時應定期檢查肝功，肝病患者慎用。

    利福平

    利福平（rifampicin）又名甲哌力復霉素（rifampin），簡稱RFP，是人工半合成的力復霉素類衍生物，為磚紅色結晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優點。

    「抗菌作用」利福平有廣譜抗菌作用，對結核桿菌、麻風桿菌和革蘭陽性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強的抗菌作用，對革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。對結核桿菌的最低抑菌濃度平均為0.018mg/L，口服治療量后血藥濃度為此濃度的100倍，故可發揮殺菌作用。抗結核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強。結核桿菌對利福平易產生耐藥性，故不宜單用。與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協同作用，并能延緩耐藥性的產生。利福平的抗菌機制是特異性地抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對動物細胞的RNA多聚酶則無影響。

    「體內過程」 中服吸收迅速而完全，1～2小時血藥濃度達峰值，但個體差異很大。食物可減少吸收，故應空腹服藥。t1/2約為4小時，有效血藥濃度可維持8～12小時。吸收后分布于全身各組織，穿透力強，能進入細胞、結核空洞、痰液及胎兒體內。腦膜炎時，腦脊液中濃度可達血濃度的20%.主要在肝內代謝成去乙酰基利福平，其抑菌作用約為利福平的1/8～1/10.重復口服利福平可透導肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸循環，約60%經糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。

    「臨床應用」主要與其他結核病藥合用，治療各種結核病及重癥患者。對耐藥性金葡菌及其他細菌所致的感染也有效。還用于治療麻風病。

    「不良反應」較常見的為胃腸道刺激癥狀；少數病人可見肝臟損害而出現黃疸，有肝病或與異煙肼合用時較易發生。過敏反應如皮疹、藥熱、血小板和白細胞減少等多見于間歇療法，出現過敏反應時應停藥。利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質激素和雌激素等的代謝，因而它能降低腎上腺皮質激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。對動物有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用。

    利福噴汀與利福定

    利福噴汀（rifapentine）和利福定（rifandine）均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜和利福平相同，抗菌效力分別比利福平強8倍與3倍以上，與其他抗結核藥，如異煙肼、乙胺丁醇等有協同抗菌作用。此外，它們對革蘭陽性與陰性菌也有強大的抗菌活性。利福噴汀（微晶）與利福定的t1/2分別為30與5小時。利福定的治療劑量為利福平的1/2～1/3，利福噴汀劑量與利福平相同，每周用藥1～2次。

    乙胺丁醇

    乙胺丁醇（ethambutol）現作為一線藥應用。

    「抗菌作用」乙胺丁醇過去列為抑菌藥，近年發現對細菌內、外結核桿菌有較強殺菌作用。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結核桿菌，本藥仍有效。主要與利福平或異煙肼等合用。單用也可產生耐藥性，但較緩慢。抗菌機制可能是與二價金屬離子如Mg2+結合，干擾菌體RNA的合成。

    「體內過程」 口服吸收良好，迅速分布于組織與體液，2小時血藥濃度達峰值，t1/2為8小時，排泄緩慢，24小時內尿排口服量的50%，腎功能不全時可引起蓄積中毒，宜禁用。

    「不良反應」視神經炎是最重要的毒性反應，多發生在服藥后2～6月內，表現為視力下降、視野縮小，出現中央及周圍盲點。反應發生率與劑量、療程有關，早日發現及時停藥，數周至數月可自行消失。此外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。

    吡嗪酰胺

    吡嗪酰胺（pyrazinamide）口服迅速吸收，分布于各組織與體液，2小時血藥濃度達峰值，t1/2為6小時，經肝代謝為吡嗪酸，約70%經尿排泄。酸性環境中抗菌作用增強，故能在細胞內有效殺滅結核桿菌。結核菌對吡嗪酰胺易產生耐藥性，但與其他抗結核藥無交叉耐藥。它已列為抗結核病基本藥在短程化療中應用。過去高劑量、長療程應用常見肝毒性與關節痛等不良反應，現用低劑量、短程療法，不良反應已明顯減少。

    對氨水楊酸

    對氨水楊酸（para-aminosalicylic acid，PAS）其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細胞內。對結核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與其他抗結核病藥合用，可以延緩耐藥性的發生。最常見的不良反應為惡心、嘔吐、厭食、腹痛及腹泄。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應。

    二、抗結核藥的治療原則

    1.早期用藥　早期病灶內結核菌生長旺盛，對藥物敏感，同時病灶部位血液供應豐富，藥物易于滲入病灶內，達到高濃度，可獲良好療效。

    2.聯合用藥 聯合用藥可提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅對其他藥物耐藥的菌株，使不致成為優勢菌造成治療失敗或復發。聯合用藥二聯、三聯或四聯則取決于疾病的嚴重程度，以往用藥情況以及結核桿菌對藥物的敏感性。

    3.短期療法　短期療法（6～9個月）是一種強化療法，療效好，目前已廣泛采用。主要是利福平和異煙肼聯合，大多用于單純性結核的初治。如病灶廣泛，病情嚴重則應采用三聯甚至四聯。目前常用的有：最初兩個月每日給于異煙肼，利福平與吡嗪酰胺，以后四個月每日給于異煙肼和利福平（即2HRZ/4Hr 方案）。異煙肼耐藥地區在上述三聯與二聯的基礎上分別增加鏈霉素與乙胺丁醇（即2SHRZ/4HRe 方案）。對營養不良、惡性病而免疫功能低下者，宜用12個月療程，對選藥不當，不規則治療或細菌產生耐藥，可選用或增加二線藥聯合，復發而有合并癥者，宜用18～24個月治療方案。

    通過新的藥物治療方案現已能做到治愈率高，復發率低（約1%），耐藥菌少，療程短（六個月），安全性高，使防治工作取得滿意成效。