第四十九章　抗惡性腫瘤藥

    惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發病，是世界各國醫學科學領域中的重大科研課題，目前尚無滿意的防治措施。治療惡性腫瘤的方法仍為手術切除、放射治療和化學治療，后者仍為臨床治療的重要方法。抗惡性腫瘤藥對癌細胞和人體正常細胞的選擇性差別不大，因而應用過程中的不良反應廣泛而嚴重。另外，易產生耐藥性也是治療過程中的問題之一。近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效有顯著的提高，并明顯減少了不良反應及耐藥性的發生。

    隨著惡性腫瘤分子生物學研究的開展，如對生長因子（血小板衍生的生長因子）、生長抑制因子（干擾素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及癌促進因子（phorbol酯）等的研究，新的抗惡性腫瘤藥物及基因療法已開始出現。近年來，對癌細胞分化誘導劑維甲酸（retinoids）的研究，在實驗研究方面也已取得較大進展，在臨床初步試用，出現了可喜的苗頭。

    第一節　抗惡性腫瘤藥的作用及分類

    抗惡性腫瘤藥的主要作用是殺傷癌細胞，阻止其分裂繁殖。茲先介紹其分類與細胞增殖動力學內容。

    一、對生物大分子的作用及藥物分類

    （一）影響核酸（DNA，RNA）生物合成的藥物

    核酸是一切生物的重要生命物質，它控制著蛋白質的合成。核酸的基本結構單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤前體及其合成物，所以這一類型作用的藥物又可分為①阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等。③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲。

    （二）直接破壞DNA并阻止其復制的藥物

    有烷化劑、絲裂霉素C、博來霉素等。

    （三）干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物

    有多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環類的柔紅霉素、阿霉素等。

    （四）影響蛋白質合成的藥物

    可分為①影響紡錘絲的形成紡錘絲是一種微管結構，由微管蛋白的亞單位聚合而成。長春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物。②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉酯堿。③干擾氨基酸供應的藥物 如L-門冬酰胺酶。

    （五）影響激素平衡發揮抗癌作用的藥物

    有腎上腺皮質激素、雄激素 、雌激素等。

圖49-1 抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖

    二、對細胞增殖動力學的影響

    腫瘤組織主要由增殖細胞群和非增殖細胞（G0）群組成（見圖49-2）前者可不斷按指數分裂增殖，這部分細胞在腫瘤全部細胞群的比例稱為生長比率（growth fraction，GF）。增長迅速的腫瘤（如急性白血病等）GF值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物療效也好；增長慢的腫瘤（如多數實體瘤），GF值較小，0.5～0.01，對藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。

圖49-2 細胞增殖周期及藥物作用示意圖

    1.周期非特異性藥物（cellcycle non-specific drugs）主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑。它們對小鼠骨髓干細胞和淋巴腫瘤細胞的量效曲線都呈指數性，其中氮芥和絲裂霉素選擇性低（殺傷兩類細胞的曲線斜率很接近），而大多數其他烷化劑選擇性較高（表現于對兩類細胞的量效曲線的斜率相差較大，見圖49-3A，B）。

圖49-3 各類抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細胞及淋巴瘤細胞的量效曲線

    2.周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，如抑制核酸合成的藥對S期作用顯著；長春堿等作用于M期。這類藥物對骨髓及瘤細胞的量效曲線也隨劑量增大而下降，但達到一定劑量時即向水平方向轉折，成為一個坪，即再增加劑量，不再有更多的細胞被殺死（見圖49-3C）。