第四十五章　抗瘧藥

    第一節(jié)　概述

    抗瘧藥（antimalarial drugs）是防治瘧疾的重要手段。現(xiàn)有抗瘧藥中尚無(wú)一種能對(duì)瘧原蟲(chóng)生活史的各個(gè)環(huán)節(jié)都有殺滅作用。因此，必須了解各種抗瘧藥對(duì)瘧原蟲(chóng)生活史的不同環(huán)節(jié)的作用，以便根據(jù)不同目的正確選擇藥物。

    一、瘧原蟲(chóng)的生活史和抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)

    使人致病的瘧原蟲(chóng)主要有三種：惡性瘧、間日瘧和三日瘧。后二者又稱(chēng)良性瘧。

    瘧原蟲(chóng)的生活史可分為雌按蚊體內(nèi)的有性生殖階段和人體內(nèi)的無(wú)性生殖階段（見(jiàn)圖45-1）。

   
圖45－1 瘧原蟲(chóng)生活史和各類(lèi)抗瘧藥的作用部位

    1.人體內(nèi)的無(wú)性生殖階段，可分為以下各期：

    （1）原發(fā)性紅細(xì)胞外期：受感染按蚊叮咬人時(shí)，將其唾液中的子孢子輸入人體。要30分鐘內(nèi)子孢子即侵入肝細(xì)胞中開(kāi)始其紅細(xì)胞前期發(fā)育和裂體增殖。經(jīng)過(guò)10～14天，生成大量裂殖子。此期不發(fā)生癥狀，為瘧疾的潛伏期。對(duì)此期有殺滅作用的藥物，如乙胺嘧啶，可起病因預(yù)防作用。

    （2）紅細(xì)胞內(nèi)期：原發(fā)性紅細(xì)胞外期在肝細(xì)胞內(nèi)生成的大量裂殖子破壞肝細(xì)胞而進(jìn)入血液，侵入紅細(xì)胞，經(jīng)滋養(yǎng)體發(fā)育成裂殖體，并破壞紅細(xì)胞，釋放出大量裂殖子及其代謝產(chǎn)物，再加上紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生的大量變性蛋白，至一定程度，刺激機(jī)體，引起寒戰(zhàn)、高熱等癥狀。從紅細(xì)胞內(nèi)逸出的裂殖子又復(fù)進(jìn)入紅細(xì)胞進(jìn)行發(fā)育。如此周而復(fù)始，每完成一個(gè)無(wú)性生殖周期，引起一次癥狀發(fā)作。不同種的瘧原蟲(chóng)完成無(wú)性生殖周期所需時(shí)間不同：惡性瘧36～48小時(shí)，間日瘧48小時(shí)，三日瘧72小時(shí)。對(duì)此期瘧原蟲(chóng)有殺滅作用的藥物，如氯喹、奎寧、青蒿素等，有控制癥狀發(fā)作和癥狀抑制性預(yù)防作用。

    （3）繼發(fā)性紅細(xì)胞外期：間日瘧原蟲(chóng)在進(jìn)行紅細(xì)胞內(nèi)期無(wú)性生殖時(shí)，在肝細(xì)胞內(nèi)仍有瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)、發(fā)育。此時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)的來(lái)源尚無(wú)定論。有認(rèn)為來(lái)源于原發(fā)性紅細(xì)胞外期生成的裂殖子。但近又證明，間日瘧原蟲(chóng)的子孢子在遺傳學(xué)上有不同的兩個(gè)型，即速發(fā)型子孢子和遲發(fā)型子孢子。它們同時(shí)進(jìn)入肝細(xì)胞，速發(fā)型子孢子完成原發(fā)性紅細(xì)胞外期后，即全部由肝細(xì)胞釋放，進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)期。而遲發(fā)型子孢子則在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)處于休眠狀態(tài)（稱(chēng)休眠子），然后才開(kāi)始并完成其紅細(xì)胞外期裂體增殖，并向血液釋放裂殖子，引起間日瘧復(fù)發(fā)。能殺滅繼發(fā)性紅細(xì)胞外期的藥物，如伯氨喹，對(duì)間日瘧有根治（阻止復(fù)發(fā)）作用。惡性瘧和三日瘧原蟲(chóng)無(wú)繼發(fā)性紅細(xì)胞外期，故無(wú)須用藥進(jìn)行根治。

    2.雌按蚊體內(nèi)的有性生殖階段 紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)一方面不斷進(jìn)行裂體增殖，同時(shí)也產(chǎn)生雌、雄配子體。按蚊在吸入血時(shí)，雌、雄配子體隨血液進(jìn)入蚊體。二者結(jié)合成合子，進(jìn)一步發(fā)育產(chǎn)生子孢子，移行至唾液腺內(nèi)，成為感染人的直接傳染源。能抑制雌、雄配子體在蚊體內(nèi)發(fā)育的藥物，如乙胺嘧啶，則有控制瘧疾傳播和流行的作用。

    二、瘧原蟲(chóng)的耐藥性

    當(dāng)前防治瘧疾所遇到的最大困難是惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)抗瘧藥，特別是對(duì)氯喹，其次是對(duì)奎寧、乙胺嘧啶等產(chǎn)生耐藥性。而且耐氯喹的蟲(chóng)株常對(duì)乙胺嘧啶和周效磺胺等有交叉耐藥性。惡性瘧是流行最廣、對(duì)人類(lèi)危害性最大的一種疾病。因此亟需尋找新型抗瘧藥。近國(guó)外報(bào)道鈣拮抗藥（包括粉防己堿）與氯喹合用，能部分恢復(fù)瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹的敏感性。