第五十章　影響免疫功能的藥物

    免疫系統包括參與免疫反應的各種細胞、組織和器官，如胸腺、淋巴結、脾、扁桃體以及分布在全身體液和組織中的淋巴細胞和漿細胞。這些組分及其正常功能是機體免疫功能的基本保證，任何一方面的缺陷都將導致免疫功能障礙，喪失抵抗感染能力或形成免疫性疾病。

    機體免疫系統在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化稱為免疫反應，可分為以下三期（圖50-1）：

圖50－1　免疫反應的基本過程和藥物作用環(huán)節(jié)
T細胞主要有兩個亞群；TH:輔助性T細胞（Helper T cell）能促進B細胞
增殖分化；Ts抑制性T細胞（Suppressor T cell）能抑制B細胞分化

    1.感應期 為處理和識別抗原的階段；先由巨噬細胞吞噬和處理，在胞漿內降解、消化之，暴露出活性部位而與巨噬細胞mRNA結合形成復合體，使T、B細胞得以識別。

    2.增殖分化期 抗原-mRNA復合體能刺激B或T細胞，使其轉化為免疫母細胞并進行增殖。B細胞增殖分化為漿細胞，可合成多種免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗體。T細胞增殖分化為致敏小淋巴細胞，分別對相應抗原起特異作用。

    3.效應期 致敏小淋巴細胞或抗體再次與抗原相反應，產生細胞免疫或體液免疫效應。致敏小淋巴細胞再受抗原刺激時，可有直接殺傷作用或釋放淋巴毒素、炎癥因子等免疫活性物質，使抗原所在細胞破壞或發(fā)生異體器官移植的排異反應等。這稱為細胞免疫�？乖�與抗體結合，直接或在補體協同下破壞抗原的過程稱為體液免疫。不論細胞免疫或體液免疫，其最終效果都是消除抗原，保護機體。

    在調節(jié)免疫和炎癥方面，淋巴因子（lymphokine）或單核因子（monokines）等細胞調節(jié)蛋白也起到重要的作用。它們可以由淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞產生，如干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、克隆刺激因子、巨噬細胞激活和抑制因子等，其中已有多種作用免疫調節(jié)劑應用。

    影響免疫功能的藥物有兩類：免疫抑制藥（immunosuppressive drugs）能抑制免疫活性過強者的免疫反應；免疫增強藥（immunopotentiating drugs）能扶持免疫功能低下者的免疫功能。

第一節(jié)　免疫抑制藥

    臨床常用的免疫抑制藥有環(huán)孢素、腎上腺皮質激素類、烷化劑和抗代謝藥等。

    免疫抑制藥都缺乏選擇性和特異性，對正常和異常的免疫反應均呈抑制作用。故長期應用后，除了各藥的特有毒性外，尚易出現降低機體抵抗力而誘發(fā)感染、腫瘤發(fā)生率增加及影響生殖系統功能等不良反應。

    環(huán)孢素

    環(huán)孢素（ciclosporin，cyclosporin A）是霉菌Tolypocladium inflatum生成的一種脂溶性環(huán)狀十一肽化合物。它可選擇地作用于T淋巴細胞活化初期。輔助性T細胞被活化后可生成增殖因子白細胞介素2（interleukin 2，IL-2），環(huán)孢素可抑制其生成；但它對抑制性T細胞無影響。它的另一個重要作用是抑制淋巴細胞生成干擾素。它對網狀內皮系統吞噬細胞無影響。因而環(huán)孢素不同于細胞毒類藥物的作用，它僅抑制T細胞介導的細胞免疫而不致顯著影響機體的一般防御能力。

    口服環(huán)孢素可被吸收，但不完全，其生物利用度僅20%～50%.口服后2～4小時血漿濃度達峰值。有40%的藥物存在于血漿，50%在紅細胞，10%在白細胞。在血漿中與蛋白的結合率為95%.它在體內幾乎全部被代謝，從尿中排出的原形物不足服用量的0.1%.其t1/2約16小時。

    環(huán)孢素在臨床上主要用于防止異體器官或骨髓移植時排異等不利的免疫反應，常和糖皮質激素合用。在治療自體免疫性疾病方面的臨床應用尚在探索中。其毒性反應主要在肝與腎，在應用過程中宜監(jiān)測肝、腎功能。

    腎上腺皮質激素類

    常用的有潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。它們對免疫反應的許多環(huán)節(jié)均有影響。主要是抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；也阻礙淋巴細胞DNA合成和有絲分裂，破壞淋巴細胞，使外周淋巴細胞數明顯減少，并損傷漿細胞，從而抑制細胞免疫反應和體液免疫反應，緩解變態(tài)反應對人體的損害。

    烷化劑

    常用的有環(huán)磷酰胺、白消安、噻替派等。它們能選擇性地抑制B淋巴細胞，大劑量也能抑制T淋巴細胞。還可抑制免疫母細胞，從而阻斷體液免疫和細胞免疫反應。環(huán)磷酰胺作用明顯，副作用較小，且可口服，故常用。

    抗代謝藥類

    常用6-巰嘌呤與硫唑嘌呤。它們主要抑制DNA、RNA和蛋白質合成。硫唑嘌呤的毒性較小，故較常用。本類藥物對T細胞的抑制較明顯，并可抑制兩類母細胞，故兼能抑制細胞免疫和體液免疫反應，但不抑制巨噬細胞的吞噬功能。用于腎移植的排異反應和自體免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎和全身性紅斑狼瘡等。

    抗淋巴細胞球蛋白

    抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）是直接抗淋巴細胞的抗體，現已能用單克隆抗體技術生產，特異性高，安全性好。它可與淋巴細胞結合，在補體的共同作用下，使淋巴細胞裂解。可用于器官移植的排斥反應，多在其他免疫抑制藥無效時應用。