2012年主管藥師輔導：混懸劑

       混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.5～10μm之間，小者可為0.1μm,大者可達50μm 或更大。混懸劑屬于熱力學不穩定的粗分散體系，所用分散介質大多數為水，也可用植物油。

　　混懸劑的物理穩定性
　　混懸劑主要存在物理穩定性問題。混懸劑中藥物微粒分散度大，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩定狀態。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩定性問題。

　　（一）混懸粒子的沉降速度
　　混懸劑中的微粒受重力作用產生沉降時，其沉降速度服從Stoke`s定律：V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η式中，V—為沉降速度,cm／s；r—為微粒半徑,cm；ρ1和ρ2—分別為微粒和介質的密度,g／ml；g—為重力加速度,cm／s2；η—為分散介質的粘度,泊=g／cm•s，l泊=0.1Pa•s。由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的粘度成反比。混懸劑微粒沉降速度愈大，動力穩定性就愈小。

　　增加混懸劑的動力穩定性的主要方法是:

　　①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度；

　　②增加分散介質的粘度，以減小固體微粒與分散介質間的密度差，這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質粘度的同時，也減小了微粒與分散介質之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微粒總是迅速沉降，細小微粒沉降速度很慢，細小微粒由于布朗運動，可長時間懸浮在介質中，使混懸劑長時間地保持混懸狀態。

　　（二）微粒的荷電與水化
　　混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質中的離子而荷電，具有雙電層結構，即有ζ-電勢。由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周圍可形成水化膜，這種水化作用的強弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結，使混懸劑穩定。向混懸劑中加入少量的電解質，可以改變雙電層的構造和厚度，會影響混懸劑的聚結穩定性并產生絮凝。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對電解質更敏感。親水性藥物混懸劑微粒除荷電外，本身具有水化作用，受電解質的影響較小。

　　（三）絮凝與反絮凝
　　混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積，因而微粒具有很高的表面由自能，這種高能狀態的微粒就有降低表面自由能的趨勢，表面自由能的改變可用2-4式表示： 　　（2-4） 　　式中，ΔF—為表面自由能的改變值；ΔA—為微粒總表面積的改變值；δs.L —為固液界面張力。對一定的混懸劑δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產生聚集。因此只有加入適當的電解質，使ζ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢降低一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩定狀態。混懸微粒形成疏松聚集體的過程稱為絮凝（flocculation）, 加入的電解質稱為絮凝劑。為了得到穩定的混懸劑，一般應控制ζ電勢在20～25mV范圍內，使其恰好能產生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價數的電解質，其中陰離子絮凝作用大于陽離子。電解質的絮凝效果與離子的價數有關，離子價數增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態比較，絮凝狀態具以下特點：沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經振搖后能迅速恢復均勻的混懸狀態。 　　向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態變為非絮凝狀態這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質與絮凝劑相同。 　　混懸劑的微粒間有靜電斥力，同時也存在著引力，即范德華力。當兩個運動的微粒接近時電荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示，如圖2-1所示，斥力的相互作用能以正號表示,即 A線；引力的相互作用能以負號表示，即 B線。兩種相互作用能之和為C線。當混懸劑中兩個微粒間的距離縮短至S點時，引力稍大于斥力，這是粒子間保持的最佳距離，這時粒子形成絮凝狀態。當粒子間的距離進一步縮短時，斥力明顯增加，當曲線距離達到m點時斥力最大，微粒間無法達到聚集而處于非絮凝狀態。受外界因素影響粒子間的距離很容易進一步縮短達到P點。在此點微粒之間產生強烈的相互吸引，以至于在強引力的作用下擠出粒子間的分散介質而使粒子結餅（cakeing），這時就無法再恢復混懸狀態。

　　（四）結晶增長與轉型

　　混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數量在不斷變化，即小的微粒數目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結果必然影響混懸劑的穩定性。研究結果發現,其溶解度與微粒大小有關。藥物的微粒小于0.1μm時，這一規律可以用Ostwald Freundlich方程式表示： 　　

　　（2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT 式中，S1、S2—分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ—為表面張力；ρ—為固體藥物的密度；M—為分子量；R—為氣體常數；T—為絕對溫度。根據2-5式可知,當藥物處于微粉狀態時，若r2＜r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1。混懸劑溶液在總體上是飽和溶液，但小微粒的溶解度大而在不斷的溶解，對于大微粒來說過飽和而不斷地增長變大。這時必須加入抑制劑以阻止結晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩定性。